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合理用药

Hp感染及其相关疾病防控专题一: 幽门螺杆菌致病性

发布时间: 2020-07-27

 

  Hp感染及其相关疾病防控专题一: 幽门螺杆菌致病性

1.      1.幽门螺杆菌是如何被发现的?

阐述幽门螺杆菌发现史,对提高科学思维很有帮助。早在上世纪初有学者在尸检时观察到胃内细菌。当时,已知胃酸不利于细菌生长,因此推测这些细菌是人死亡后产生的。上世纪七十年代后期,有学者发现用铋剂治疗愈合的消化性溃疡复发率显著低于用H2受体拮抗剂治疗愈合的溃疡,当时已知铋剂有杀菌作用。上世纪八十年代初,我国学者用呋喃唑酮治疗消化性溃疡获得成功,但探讨相关机制时未考虑其杀菌作用。我国学者1981年用扫描电镜研究慢性胃炎超微结构改变,清晰地拍摄到了幽门螺杆菌,当时解释不了,相关照片在论文发表被弃之。他们均错失了获得诺贝尔医学奖的机会(图1-1)。

上世纪七十年代后期,纤维胃镜开始在临床应用,从而有机会获得胃黏膜活检标本。Warren JR是澳大利亚Perth医院病理科医生,他负责胃黏膜活检标本病理检查。他仔细观察,注意到胃黏膜炎症与一种弯曲状细菌的存在密切相关,怀疑是这种细菌引起胃黏膜炎症。为了深入研究,他邀请了当时的轮转医生Marshall BJ加入研究,收集临床资料、进行细菌培养(图1-2)。在34次培养失败后,他们仍不放弃。功夫不负有心人,第35次培养因“复活节”休假延长了细菌培养时间,使培养意外获得成功,这一天是1982414日,这为幽门螺杆菌的后续研究奠定了基础。

由于幽门螺杆菌的培养成功与“复活节”休假有关,有人戏称这是上帝对Marshall等学者的恩施。Marshall团队的学者则认为这是“机会给了有准备的头脑”,因为如果无“复活节”的偶然因素,他们最后还是会获得成功。

     主要参考文献:

1、  Zheng ZT, Wang ZY, Chu YX, et al. Double-blind short-term trial of furazolidone in peptic ulcer. Lancet. 1985 May 4;1(8436):1048-9.

2、  Goodwin CS. Helicobacter pylori: 10th anniversary of its culture in April 1982. Gut. 1993;34(3):293-4.

3、   Marshall B. Helicobacter connections. ChemMedChem. 2006 Aug;1(8):783-802.

4、  Warren JR. Helicobacter: the ease and difficulty of a new discovery (Nobel lecture). ChemMedChem. 2006 Jul;1(7):672-85.

2.        2.为什么说幽门螺杆菌是一种致病菌?

幽门螺杆菌的研究已接近40年历史了,有必要回顾一下重要事件的时间线(图1-3): (11982年澳大利亚学者Marshall BJWarren JR成功培养出幽门螺杆菌;(21985Marshall吞服细菌证明其致病性;(31994年美国NIH将消化性溃疡列为首个根除指征;(41994WHO将其列为胃癌第1类致癌原;(5) 2005年获得诺贝尔医学奖;(6) 2015年幽门螺杆菌胃炎被定义为一种感染性疾病。

显然,目前再来谈幽门螺杆菌是致病菌似乎有点“过时”。然而,当前我国否定幽门螺杆菌是致病菌的声音仍然存在,因此有必要对幽门螺杆菌是致病菌进行阐述。

幽门螺杆菌感染后均会引起胃黏膜慢性活动性炎症,即慢性活动性胃炎(致病的具体表现),感染者会产生针对幽门螺杆菌的抗体(致病菌特征之一)(图1-4)。幽门螺杆菌感染引起慢性活动性胃炎的相关证据符合Koch法则,这是判断病原体(如幽门螺杆菌)是疾病(慢性活动性胃炎)病因最严格的标准(“金标准”)(图1-5)。此外,幽门螺杆菌感染是消化性溃疡、胃癌等疾病主要病因也已成为共识。因此,幽门螺杆菌是致病菌毋庸置疑。

       质疑者认为:

      1. 幽门螺杆菌是古细菌,在人体内存在已有 > 5万年历史,已与人同化;

      2. 幽门螺杆菌感染中仅少部分人患病,多数无任何症状;

      3. 幽门螺杆菌感染使哮喘等疾病的发病率降低(有保护作用)。

      下面证据足以反驳质疑:

      1. 结核杆菌也是古细菌,在人体内存在已有 > 4万年历史;

     2. 感染者没有症状不等于无疾病,无症状感染者至少存在慢性活动性胃炎,不排除已存在消化性溃疡甚至早期胃癌;

      3. 幽门螺杆菌的保护作用有争议,目前多趋向于否定。

      主要参考文献:

1.张澍田、程芮. 换个角度看幽门螺杆菌  中华内科杂志 2017;56:331-333

2. 张澍田、程芮. 从不同角度看幽门螺杆菌  中华内科杂志 2018;57:389-392

3. 刘文忠. 幽门螺杆菌是致病菌毋庸置疑  中华内科杂志 2018;57:393-396

4. Lowe AM, Yansouni CP, Behr MA. Causality and gastrointestinal infections: Koch, Hill, and Crohn's. Lancet Infect Dis. 2008;8(11):720-6.

5. Malfertheiner P, Link A, Selgrad M. Helicobacter pylori: perspectives and time trends. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11:628-38.

3.       3.幽门螺杆菌致病的毒力因素有哪些?

幽门螺杆菌特异地定植于胃型上皮(gastric- type epithelium),定植是其致病的先决条件。胃上皮表面覆有黏液,胃酸可杀灭细菌,胃会蠕动/排空,这些均会干扰其定植。幽门螺杆菌菌体呈S形,一端有鞭毛,使其能灵活运动;细菌含有高活性尿素酶,后者分解尿素产生的氨中和胃酸,保护细菌。细菌的这些特性使其能抵御胃酸、穿透黏液层到达胃上皮表面。幽门螺杆菌在胃型上皮定植是受体与配体的特异结合,宿主上皮细胞表达的Lewis 抗原起受体作用,而细菌BabA等基因表达的产物起配体作用。

正常情况下胃型上皮仅见于胃黏膜,病理情况下十二指肠黏膜上皮可发生胃化生(gastric metaplasia),Barrett食管可含有胃型上皮,因此幽门螺杆菌感染也可定植在十二指肠和Barrett食管(图1-5)。幽门螺杆菌不能定植于肠化生黏膜,当胃黏膜发生广泛肠化生时,幽门螺杆菌就无法在胃内定植,甚至血清抗幽门螺杆菌抗体也会随之消失。

     参考文献:

1. Walker MM, Dixon MF. Gastric metaplasia: its role in duodenal ulceration. Aliment Pharmacol Ther. 1996 Apr;10 Suppl 1:119-28.

2. Henihan RD, Stuart RC, Nolan N, et al. Barrett's esophagus and the presence of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol. 1998 ;93(4):542-6.

3. Kusters JG, van Vliet AH, Kuipers EJ. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Clin Microbiol Rev. 2006;19(3):449-90. Review.

4. Chmiela M, Kupcinskas J. Review: Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2019;24 Suppl 1:e12638.

   4.幽门螺杆菌感染通过什么机制致病?

幽门螺杆菌感染后通过其毒力因素的作用直接损伤胃黏膜上皮细胞,感染可激发免疫反应,从而造成胃黏膜炎症。感染激发的免疫反应难以将幽门螺杆菌清除,感染持续,导致慢性感染。慢性感染引起的胃黏膜慢性炎症(慢性活动性胃炎),是幽门螺杆菌感染引起相关疾病的基础病变。

胃黏膜慢性炎症可影响胃酸分泌。胃酸分泌增加者发生消化性溃疡特别是十二指肠溃疡的风险增加,消化性溃疡的最终发生实际上是胃酸/胃蛋白酶自身消化的结果;而胃酸分泌减少者则发生胃癌的风险增加。

胃黏膜慢性炎症可导致萎缩/肠化生发生(图1-7),后者使胃酸分泌减少,胃内pH生高,有利于非幽门螺杆菌细菌生长,造成胃菌群失调(gastric microbial dysbiosis)。这种继发于幽门螺杆菌感染的菌群失调也可能参与胃癌的发生。

      主要参考文献:

1. Israel DA, Peek RM. Pathogenesis of Helicobacter pylori-induced gastric inflammation. Aliment Pharmacol Ther. 2001 Sep;15(9):1271-90.

2. Robinson K, Argent RH, Atherton JC. The inflammatory and immune response to Helicobacter pylori infection. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007;21(2):237-59.

3. Guo Y, Zhang Y, Gerhard M. Effect of Helicobacter pylori on gastrointestinal microbiota: a population-based study in Linqu, a high-risk area of gastric cancer. Gut. 2019 Dec 19.  [Epub ahead of print]

4. Crowe SE. Helicobacter pylori Infection. N Engl J Med. 2019 Mar 21;380(12):1158-1165

文章参考——《幽门螺杆菌感染及其相关疾病防控100问》

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